Regulación alostérica explicada mediante ATCase
La regulación alostérica es un objetivo principal en el desarrollo de medicamentos, ya que reduce el riesgo de sobredosis y efectos secundarios, y permite ajustar finamente los procesos farmacológicos. Este modelo estudia una reacción alostérica natural: el primer paso en la síntesis de pirimidinas, catalizado por la enzima alostérica aspartato carbamoiltransferasa (ATCase). La biblioteca gratuita BioChem de Modelica es necesaria para ejecutar este ejemplo. Puede descargarla aquí.
Para ejecutar este ejemplo necesitará
Las versiones más recientes de System Modeler y Mathematica.
Por favor haga una selección:
Obtener unaprueba gratuita Continuar
con la descarga
El modelo
La ATCase cataliza el primer paso en el proceso de síntesis de pirimidinas y se ve afectada por el trifosfato de adenosina (ATP), el trifosfato de uridina (UTP) y el trifosfato de citidina (CTP). El CTP también es uno de los productos finales de la cadena de reacciones de síntesis, y si el nivel de CTP o UTP es demasiado bajo en comparación con el ATP, se aumenta la actividad de la ATCase para compensar. La actividad de la ATCase se regula mediante la transición de la enzima de un estado tenso de baja afinidad a un estado relajado de alta afinidad.
Podemos ver la ATCase en el lado izquierdo del modelo en sus dos estados, relajado (ATCase_R) y tenso (ATCase_T).
Representación visual en System Modeler.
El modelo ha sido construido en System Modeler, lo cual resulta en una representación visual.
Simulación
Explore cómo los parámetros y condiciones iniciales afectan a los distintos estados en el modelo, seleccionando cuáles estados analizar y moviendo los controles deslizantes de los modificadores de la enzima y de la misma enzima. Tanto la representación como la interfaz gráfica están incluidos en el material descargable.
Representación gráfica de cómo cambian el carbamoil aspartato y el aspartato a lo largo del tiempo mientras se simula el modelo. Como podemos observar, los estados visibles pueden cambiarse mediante un menú en el lado derecho.
Este método de análisis es útil para comprender las propiedades de la regulación alostérica. ¿Si se aumenta el ATP, afecta la velocidad general de reacción, sin importar las concentraciones de otros sustratos? ¿El UTP afecta el equilibrio en mayor medida que el CTP? Explorar cómo la ATCase transita entre estados (tenso, relajado y complejo enzima-sustrato) a lo largo del tiempo según los modificadores y el sustrato puede ayudar a comprender el concepto de regulación alostérica.
Representación gráfica de cómo la ATCase cambia entre sus estados de tenso, relajado y complejo enzima-sustrato. Inicialmente, la ATCase se encuentra casi exclusivamente en un estado complejo, pero a medida que el aspartato se agota, cambia de nuevo a sus estados relajado y tenso.
Comprender la regulación alostérica es esencial al estudiar las medicinas, ya que los sitios alostéricos pueden ser un objetivo clave para los medicamentos. Primero, los medicamentos enfocados a sitios alostéricos pueden modular la estructura de los receptores y, por lo tanto, ajustar ciertas respuestas farmacológicas. Segundo, se pueden evitar efectos tóxicos potenciales, ya que una limitación en la cooperatividad entre el medicamento alostérico y un ligando ortostericamente vinculante evitará una sobredosis. Tercero, se puede lograr una selectividad adicional al expresar solo cooperatividad neutral con subtipos poco interesantes de un ligando ortostérico y alta cooperatividad con el subtipo interesante, lo cual significa menos efectos secundarios del medicamento potencial.
Wolfram System Modeler
Probar
Comprar
System Modeler está disponible en inglés
y japonés
para Windows, macOS y Linux »
¿Preguntas? ¿Comentarios? Contacte a un experto de Wolfram »